Nelle forme più estese o severe possono comparire febbre, stanchezza importante, perdita di peso e anemia. Come nel morbo di Crohn, possono inoltre essere presenti manifestazioni extraintestinali, che possono interessare articolazioni, pelle, occhi e fegato. La diagnosi viene formulata integrando i sintomi con gli esami del sangue e delle feci, la colonscopia e l'esame istologico delle biopsie. La colonscopia con biopsie rappresenta un esame fondamentale non solo per confermare la diagnosi e definire l'estensione della malattia, ma anche per valutare nel tempo la risposta al trattamento e sorvegliare la mucosa nei pazienti con malattia di lunga durata. Gli esami radiologici possono essere utilizzati soprattutto quando si sospettano complicanze o quando la colonscopia non è sufficiente.

Il trattamento della rettocolite ulcerosa ha l'obiettivo di controllare rapidamente l'infiammazione, ottenere e mantenere la remissione, prevenire le riacutizzazioni e ridurre il rischio di complicanze a lungo termine. La terapia viene scelta in relazione all'estensione e alla gravità della malattia, alla frequenza delle riacutizzazioni e alla risposta ai trattamenti precedenti. Nelle forme lievi o moderate possono essere utilizzati farmaci a base di mesalazina, somministrati per via orale e/o rettale; la terapia locale con supposte, schiume o clismi può essere particolarmente efficace quando l'infiammazione interessa il retto o il colon distale. In caso di riacutizzazioni più importanti possono essere utilizzati corticosteroidi, generalmente per periodi limitati, mentre per il mantenimento della remissione vengono utilizzati altri farmaci immunomodulatori e soprattutto terapie biologiche o farmaci a piccola molecola. La scelta del trattamento viene personalizzata sulla base delle caratteristiche della malattia e della risposta del paziente, con l'obiettivo di ottenere non soltanto il miglioramento dei sintomi, ma anche il controllo dell'infiammazione della mucosa.

L'alimentazione deve essere personalizzata in base alla fase della malattia e alla tolleranza individuale. Non esiste una dieta specifica in grado di curare la rettocolite ulcerosa, ma durante le fasi di attività può essere necessario modificare temporaneamente l'alimentazione per ridurre i disturbi intestinali e garantire un adeguato apporto nutrizionale. Nei pazienti con malattia attiva possono comparire anemia e carenze di ferro, vitamina B12, folati o altri nutrienti, che devono essere identificate e trattate. È inoltre importante evitare il ricorso autonomo a diete particolarmente restrittive, che possono determinare carenze nutrizionali senza modificare il decorso della malattia.
Nella maggior parte dei pazienti la rettocolite ulcerosa può essere controllata con la terapia medica, ma in alcune situazioni è necessario ricorrere alla chirurgia. Le principali indicazioni sono rappresentate dalla malattia severa non responsiva alla terapia farmacologica, dalle complicanze acute, dalla comparsa di displasia o tumore del colon-retto e, in alcuni pazienti, da una malattia cronica non adeguatamente controllabile che compromette significativamente la qualità di vita. Una delle complicanze più gravi è il megacolon tossico, caratterizzato da una marcata dilatazione del colon associata a una grave infiammazione sistemica, che può richiedere un trattamento chirurgico urgente. Anche una perforazione del colon o un sanguinamento massivo possono rappresentare indicazioni a un intervento in urgenza.

La chirurgia della rettocolite ulcerosa presenta una caratteristica importante rispetto a quella del morbo di Crohn: poiché la malattia interessa esclusivamente il colon e il retto, l'asportazione completa del colon e del retto elimina la malattia intestinale. L'intervento più frequentemente utilizzato nei pazienti candidati alla chirurgia ricostruttiva è la proctocolectomia con confezionamento di pouch ileale e anastomosi ileo-anale (IPAA). In questo modo il colon e il retto vengono rimossi e viene creata una nuova riserva intestinale utilizzando l'ileo, collegata direttamente all'ano, permettendo nella maggior parte dei casi di evitare una stomia permanente. In determinate situazioni può invece essere indicata una ileostomia definitiva, soprattutto quando le condizioni del paziente o le caratteristiche anatomiche e funzionali non consentono una ricostruzione sicura. La chirurgia può essere eseguita in uno o più tempi, in relazione alle condizioni generali, alla gravità della malattia e alle terapie immunosoppressive in corso.
Dopo una proctocolectomia con pouch ileale possono verificarsi alcune complicanze o condizioni specifiche, tra cui la pouchite, cioè un'infiammazione della tasca ileale, generalmente trattabile con terapia medica. È quindi necessario un adeguato follow-up anche dopo l'intervento. Nei pazienti che non necessitano di chirurgia, il controllo a lungo termine è importante soprattutto perché una rettocolite ulcerosa estesa e di lunga durata è associata a un aumento del rischio di tumore del colon-retto. Per questo motivo, dopo un determinato periodo dall'esordio della malattia, viene generalmente programmata una sorveglianza endoscopica periodica, con modalità e intervalli stabiliti in base all'estensione, alla durata della malattia e agli eventuali fattori di rischio individuali.

La rettocolite ulcerosa è quindi una patologia cronica che richiede un follow-up gastroenterologico continuativo, con adeguamento della terapia in base all'andamento della malattia e controlli periodici dell'attività infiammatoria. L'obiettivo moderno non è soltanto ottenere la scomparsa dei sintomi, ma raggiungere una remissione stabile e ridurre il rischio di complicanze e di progressivo danno della mucosa. La comparsa di diarrea persistente o con sangue, aumento improvviso della frequenza delle evacuazioni, febbre, dolore addominale importante, marcata distensione addominale, debolezza significativa o sanguinamento rettale abbondante richiede una valutazione medica tempestiva, soprattutto nei pazienti con diagnosi già nota di rettocolite ulcerosa.